胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種高度致命的惡性腫瘤,較早發(fā)生全身轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,治療方案極其有限。而且胰腺癌對(duì)大多數(shù)治療方法具有耐藥性,5年相對(duì)生存率低于10%。因此,人們目前迫切需要尋找胰腺癌治療的新靶點(diǎn)。
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)受深海魚為適應(yīng)深海乏氧微環(huán)境而發(fā)生的多配體聚糖結(jié)合蛋白(SDCBP)表達(dá)水平顯著上調(diào)現(xiàn)象的啟發(fā),鑒定出新靶點(diǎn)SDCBP會(huì)促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展,進(jìn)而從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)藥物庫中篩選出吡啶硫酮鋅(ZnPT),發(fā)現(xiàn)ZnPT可以顯著抑制胰腺癌SDCBP表達(dá)。未來靶向SDCBP的治療方案可能成為針對(duì)胰腺癌較有前景的一種治療策略。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在國際期刊《胃腸病》上。
SDCBP與胰腺癌的轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)
近20年來,郝繼輝團(tuán)隊(duì)一直針對(duì)胰腺癌乏氧微環(huán)境進(jìn)行探索,揭示了其中的部分關(guān)鍵調(diào)控機(jī)理,發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境會(huì)上調(diào)乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1,從而激活胰腺癌細(xì)胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關(guān)鍵分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá),進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學(xué)行為,最終促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。
此次該團(tuán)隊(duì)在對(duì)跨學(xué)科文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)中發(fā)現(xiàn),深海比目魚為適應(yīng)深海乏氧微環(huán)境,其身體各臟器的SDCBP的表達(dá)水平顯著上調(diào)。
“這一結(jié)果給我們帶來深深的啟發(fā),使得我們將腫瘤、腫瘤乏氧微環(huán)境與深海魚、深海乏氧微環(huán)境進(jìn)行類比!闭撐牡谝蛔髡、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉靜副教授介紹,腫瘤細(xì)胞也恰似深海乏氧微環(huán)境中生存的魚類,為了增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移而上調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)來維持生存。
通過對(duì)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心多例胰腺癌原位及轉(zhuǎn)移灶樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序,該團(tuán)隊(duì)鑒定出SDCBP與胰腺癌的轉(zhuǎn)移行為顯著相關(guān)。該中心的回顧性臨床隊(duì)列研究表明,高SDCBP組的胰腺癌病人中位總生存期和無復(fù)發(fā)生存期顯著短于低SDCBP組。體外和體內(nèi)研究表明SDCBP可以顯著促進(jìn)胰腺癌增殖和轉(zhuǎn)移。此外,類器官、PDX等模型證明靶向SDCBP的治療方案可顯著抑制胰腺癌進(jìn)展,降低腫瘤負(fù)荷。
“此次研究中,我們應(yīng)用了類器官、人源性腫瘤組織異種移植模型、原代細(xì)胞系等在人體外高度模擬胰腺癌的生長(zhǎng)環(huán)境,從而在高度接近人體真實(shí)腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)下開展研究。”劉靜表示。
探索新靶點(diǎn)的作用機(jī)制
為什么SDCBP的表達(dá)高低會(huì)對(duì)胰腺癌產(chǎn)生影響?該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)SDCBP的作用機(jī)制展開探索。
SDCBP主要有PDZ1和PDZ2兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域,文獻(xiàn)報(bào)道SDCBP大多是通過自身的PDZ結(jié)構(gòu)域和其他蛋白結(jié)合來發(fā)揮功能。由于SDCBP主要通過與蛋白結(jié)合發(fā)揮對(duì)下游分子的調(diào)控作用,該團(tuán)隊(duì)通過質(zhì)譜檢測(cè)、測(cè)序及信號(hào)通路富集發(fā)現(xiàn),SDCBP的下游分子可能是Yes相關(guān)蛋白1(YAP1),并通過一系列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SDCBP對(duì)YAP1的表達(dá)具有顯著正向調(diào)控作用。
“YAP1是Hippo信號(hào)通路下游的一種轉(zhuǎn)錄共刺激因子,即YAP1可以進(jìn)入細(xì)胞核中與許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,幫助轉(zhuǎn)錄因子對(duì)下游蛋白的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控!眲㈧o介紹,也就是說,YAP1的表達(dá)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的形成和發(fā)展發(fā)揮了重要作用。
細(xì)胞中蛋白的降解主要包括泛素—蛋白酶體途經(jīng)和溶酶體途經(jīng)兩種方式。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),SDCBP可以抑制YAP1在細(xì)胞內(nèi)通過泛素—蛋白酶體途徑進(jìn)行降解,從而增加YAP1在細(xì)胞中的表達(dá)。
針對(duì)SDCBP在促進(jìn)胰腺癌增殖以及侵襲遷移方面的功能,該團(tuán)隊(duì)利用天津醫(yī)科大學(xué)及南開大學(xué)的藥物篩選平臺(tái),從1400余種FDA批準(zhǔn)藥物庫中篩選出對(duì)SDCBP表達(dá)具有顯著抑制作用的ZnPT,并在小鼠體內(nèi)初步驗(yàn)證了該藥物的安全性。
“我們借助團(tuán)隊(duì)類器官平臺(tái)及人源性腫瘤組織異種移植模型驗(yàn)證了ZnPT對(duì)胰腺癌具有顯著治療作用。加入ZnPT治療后,小鼠胰腺癌增殖及肝轉(zhuǎn)移顯著被抑制,生存期顯著延長(zhǎng)!眲㈧o介紹。
(來源:科技日?qǐng)?bào))
(編輯:王思博)
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